Антифризом по раку?

Успешное управление – в ту или иную сторону – ростом кровеносных сосудов поможет решить, как надеются ученые, несколько важных проблем, начиная от «орошения» инфарктных участков сердечной мышцы и мозга и кончая «удушением» опухолей за счет перекрывания им кислорода…

Мы постоянно видим, слышим и читаем в различных СМИ о нанотехнологиях, оперирующих атомами и молекулами, для развития которых в 2007 г. была создана государственная корпорация «Роснанотех». На XII Международном экономическом форуме в Санкт-Петербурге корпорация представила собственный стенд. В интервью одной из газет А.Малышев, заместитель генерального директора ГК «Роснанотех», заявил, что есть проекты из области медицины. Например, создание производства микроисточников для лечения рака предстательной железы, проект по очистке крови. Согласно Программе развития наноиндустрии в РФ, к 2015 г. экспорт ее продукции из России должен увеличиться в десятки раз. Основная задача – стать конкурентами нынешним лидерам в этой области – Японии, США, Германии. Он также выразил надежду, что со временем Международный форум по нанотехнологиям станет своего рода Давосом в этой области. Министр образования и науки А.Фурсенко озвучил прогноз сроков выхода наноматериалов на рынок: от косметики и сенсорных дисплеев через 1–4 года до молекулярных процессоров и нанобиоматериалов через 15 и более лет.

Все это, несомненно, найдет применение в такой важной области, как лечение рака. В течение целого века ученые и врачи не могли понять, почему операции, облучение и химиотерапия не помогают вылечить человека, заболевшего раком. И лишь недавнее открытие стволовых раковых клеток, которые находятся в покоящемся состоянии и не синтезируют ДНК, объяснило биологическую природу этой загадки. В то же время критические умы чуть ли не полвека назад стали «взывать» к коллегам, пытаясь привлечь их внимание к тому, что главным для роста опухоли является ангиогенез, или новообразование сосудов (от греч. ange?ion – сосуд). Героем этой эпопеи стал Джуда Фолкман (Judah Folkman), который открыл ангиогенины – вещества, стимулирующие образование сосудов. На основе этого открытия были созданы лекарства – ангиостатины, которые призваны останавливать этот рост. К сожалению, они оказались не столь эффективными, как на то надеялись врачи. Самый свежий пример – в Великобритании не был разрешен к применению препарат авастин (Аvаstin) производства одного из американских фармацевтических гигантов. Однако он одобрен в США и используется в комплексной терапии.

Так или иначе, открытие опухолевого ангиогенеза подтолкнуло исследования в этой области, в результате чего был найден ростовой фактор эндотелия сосудов (Vascular Endothelial Growth Factor – VEGF), представляющий собой белок, который выделяется (секретируется) клетками внутреннего слоя кровеносных сосудов (эндотелия). Ген этого белка особенно активен в растущих сосудах и их ветвлениях. Его выключение у мышей приводит к гибели мышат в утробе матери. Моноклональные антитела (МАТ) против данного протеина подавляют опухолевый рост.

Ученые Института раковых исследований в Хельсинки под руководством Т.Таммелы (Т.Таmmelа) для подавления роста сосудов использовали не прямой «удар» с помощью МАТ, а опосредованный, избрав средством воздействия блокатор фермента. Данный энзим (гамма-секретаза) «сидит» в оболочке клетки и способствует передаче сигнала о потребности в кровоснабжении. Использование блокатора приостанавливает ветвление сосудов и образование опухолевой сосудистой сети.

Тем же «окольным» путем решили пойти и специалисты Гарвардского университета под руководством Дж.Фолкмана. Еще в 1971 г. из грибков рода Aspergillus (А.fumigatus) выделили вещество фумагиллин, имеющее довольно простое строение. C его помощью грибок подавляет деление защитных клеток растений, на которых паразитирует. Почти через 20 лет был синтезирован его аналог, получивший сокращенное название ТNР–470. Считается, что препарат блокирует действие важного фермента эндотелиальных клеток (метионин-аминопептидазы) и одновременно активирует ген-«протектор», ответственный за синтез белка р53, защищающего наши клетки от «озлокачествления». В эксперименте ТNР подавлял деление эндотелиальных клеток пуповинной вены.

Врачи с радостью «набросились» на ТNР, но он не оправдал надежд – дорог, ненадежен, к тому же ТNР обладает токсическим действием в отношении нервной системы.

С целью преодоления побочных эффектов в Гарварде был создан препарат лодамин (Lodamin), представляющий собой наномицеллы сополимеров с заключенными внутри них молекулами ТNР. Для получения мицелл сначала получили сополимер известного биоматериала полимолочной кислоты (РLА – Polуlactic Acid), соединенной с монометокси-производным полиэтиленгликоля (mPEG). Этиленгликоль является известным растворителем красок, чернил и пасты для шариковых ручек, хорошо растворяясь как в спирте и ацетоне, так и в воде. Попадая в последнюю, он снижает точку ее замерзания, т.е. раствор превращается в антифриз.

Сополимер полимолочной кислоты и этиленгликоля образует в воде полые мицеллы путем самосборки, остается только добавить в раствор ТNР, и препарат готов. Но на это ушло почти четыре десятка лет! Создатели препарата называют его амфифильным, т.е. проявляющим «сродство» как к кислотам, так и к щелочам. Мицеллы могут беспрепятственно пройти кислотный барьер желудка и не разрушаются в кишечнике, что позволяет резко увеличить время «жизни» препарата в плазме крови и удешевить его применение. К тому же лодамин можно принимать с едой.

Известно, что вся кровь от кишечника «фильтруется» печенью, поэтому лодамин оказывается весьма эффективным против печеночных метастазов опухолей. Чрезмерно активные эндотелиальные клетки раковых сосудов интенсивно «поглощают» мицеллы путем эндоцитоза*, буквально заглатывая их внутрь своей цитоплазмы. Ферменты последней с удовольствием «набрасываются» на молочную кислоту, переваривая заодно и этиленгликоль, в результате чего ТNР выходит «наружу», т.е. уже через 4–7 ч поступает в сосудистые клетки, убивая их…

По словам Дж.Фолкмана, лодамин прекрасно зарекомендовал себя при лечении опухолей желудочно-кишечного тракта, меланомы (онкологи знают, что это одна из самых «злых» опухолей), легких и лимфатических узлов с селезенкой, пока, правда, у мышей.

И тем не менее, это огромный прорыв антиопухолевой фармакологии, потому что впервые за последний век врачи могут получить лекарственный препарат, который не действует на сами опухолевые клетки, а лишь опосредованно перекрывает им кислород в результате эффективного действия ангиостатина нового нанотехнологического поколения. И пусть при этом стволовые раковые клетки остаются живыми и «здоровыми», просто врачам и их пациентам придется научиться жить с ними «в мире». Нечто подобное происходит после трансплантации органов и тканей, когда люди вынуждены постоянно принимать препараты, блокирующие отторжение.

Материал подготовил И.Э.ЛАЛАЯНЦ
(Nature, 2008, № 7103, р. 528, № 7204, р. 656;
Nature Biotechnology, 2008, № 7, p. 756, 799;
International Herald Tribune, 2008, № 8, р. 13)

---

* Эндоцитоз – процесс захвата клеткой специфических макромолекул из внеклеточной среды.