Синтез хлорофилла как демонстрация могущества органической химии

Хлорофилл – природное соединение, именно он определяет зеленую окраску листьев у растений. Роль этого соединения в жизни растений исключительно велика. С помощью хлорофилла в растениях происходит фотосинтез: при действии солнечного света они синтезируют из СО₂ и Н₂О углеводы, выделяя при этом в воздух столь необходимый для нашего дыхания О₂.

Хлорофилл давно привлекал внимание исследователей. В 1817 г. французские химики П.Пельтье и Ж.Каванту экстрагировали спиртом из листьев растений зеленый пигмент, который они назвали хлорофиллом (от греч. – зеленый и – лист). Впервые выделить хлорофилл в чистом виде удалось в начале ХХ в. русскому ученому М.С.Цвету с помощью разработанного им хроматографического метода. Окончательно выяснить строение этого соединения удалось в 30-е годы ХХ в., благодаря совместным усилиям немецких ученых Р.Вильштеттера, А.Штоля и Х.Фишера (схема 1).

Рассмотрим подробнее строение молекулы хлорофилла. Она состоит из двух крупных блоков. Первый блок – так называемый порфириновый цикл, который собран из четырех гетероциклов – пирролов, соединенных группами СН (схема 2).

Порфириновый цикл содержится во многих природных соединениях, в частности, входит в состав гемоглобина, который переносит вдыхаемый кислород к клеткам в животном организме. Кроме того, он присутствует в природных пигментах (индиго и др.). Свое название порфирин получил от красящего вещества пурпура (от лат. purpura – пурпурная улитка), содержащегося в железах морских брюхоногих моллюсков — иглянок, из которых добывали ярко-красный краситель. Пурпур использовали для крашения тканей уже за 1600 лет до н.э., о нем упоминают также древнеегипетские папирусы.

В центре порфиринового цикла, входящего в состав хлорофилла, находится ион магния, он связан с двумя атомами азота обычными связями, а с двумя другими – координационными (показаны пунктиром на схеме 1).

Второй блок хлорофилла – удлиненный углеводородный «хвост», содержащий 20 углеродных атомов, это остаток высокомолекулярного спирта фитола. Природа очень предусмотрительна: порфириновый цикл представляет собой несколько «инородное образование» в растительной клетке, и углеводородный «хвост» фитола позволяет хлорофиллу закрепиться на липидных (от греч. lipos – жир) мембранах, входящих в состав клетки.

После того как строение хлорофилла было установлено, его синтез стал теоретически возможен. Однако реальное решение такой задачи оказалось под силу только химику высокого класса – Р.Вудворду (подробнее о нем см.: Химия, 2005, № 21). Он сумел спланировать и осуществить этот сложный многостадийный синтез, который был успешно завершен в 1960 г.

Общая схема синтеза показана далее в сокращенном виде. Знакомство с этой схемой позволяет отметить одну интересную деталь. В большинстве случаев Вудворд использовал совсем простые, доступные реагенты: щелочи, соляную и уксусную кислоты, ангидрид уксусной кислоты, амины, йод, кислород воздуха и некоторые другие обычные вещества.

Начальный этап сборки молекулы хлорофилла Вудворд осуществил соединением двух заготовок. Первую заготовку он получил из двух производных пиррола, одно содержало NH₂- и Ме-группы в боковых ответвлениях (соединение 1), второе – альдегидную, метильную и сложноэфирную группы (соединение 2). Альдегидная группа соединения 2 присоединилась к пиррольному кольцу соединения 1 (показано изогнутой стрелкой). Образовалась новая молекула, в которой фрагменты исходных веществ 1 и 2 соединены с помощью двойной связи (показана утолщенной), побочный продукт – вода. Затем эта двойная связь была восстановлена с помощью NaBH₄ до одинарной связи (схема 3).

На этом синтез первой заготовки (соединение 3) был завершен.

Вторая заготовка была получена также из производных пиррола (схема 4). Одно из исходных соединений (4), содержащее в боковых ответвлениях две нитрильные группы CN и атом Cl, присоединялось к пиррольному кольцу второго реагента (показано изогнутой стрелкой) по реакции Фриделя–Крафтса с выделением HCl. К полученному соединению 5 присоединяли (также по реакции Фриделя–Крафтса) хлорангидрид 5а, содержащий сложноэфирную группу (показано изогнутой стрелкой), в итоге получили соединение 6.

Две группы – Et и (NC)₂C=CH – в соединении 6 заменяли соответственно метильной и альдегидной группами при последовательном действии водной щелочи и диазометана CH₂N₂ (соединение 7). При действии на соединение 7 этиламином EtNH₂ и уксусной кислотой АсОН, а затем сероводородом H₂S, альдегидную группу превращали в тиоальдегидную CHS, соединение 8
(схема 5, см. с. 8).

На этом был закончен синтез второй заготовки. Обе заготовки – 3 и 8 – соединяли при участии тиоальдегидной и карбонильной групп, присутствующих в соединении 8. Это наиболее эффектная стадия синтеза, потому что в результате возникает основной порфириновый цикл (схема 6, см. с. 8). На следующих стадиях он дополнительно формируется при действии окислителя I2 и последующего взаимодействия с уксусным ангидридом Ac₂O в присутствии пиридина (py).

Полученное соединение 10 представляет собой порфириновый цикл, внутри которого находятся по диагонали два иминных атома N и две группы NH. При действии на вещество 10 уксусной кислоты и затем кислорода воздуха происходит образование двойной связи (показана утолщенной) на одном из боковых ответвлений (соединение 11). При действии на это соединение уксусной кислоты, благодаря участию только что образованной двойной связи образуется новый циклический фрагмент (отмечен *), примыкающий к порфириновому циклу (схема 7). При этом в самом порфириновом цикле иминные атомы N становятся аминными NH, а аминные наоборот – иминными, внешне это выглядит так, как будто бы они поменялись местами (соединение 12).

На этой стадии формирование порфиринового цикла завершилось, и все последующие изменения проходили в обрамляющих группах.

Объектом дальнейших превращений стала аминоацильная группа (показана утолщенной). В результате обработки соединения 12 хлороводородом HCl (в присутствии метанола МеОН) и последующем действии диметилсульфата Me₂SO₄ (в присутствии щелочи) вместо аминоацильной группы возникла двойная связь (показана утолщенной). Это результат так называемой реакции Гофмана (схема 8).

Полученное соединение 13 на следующей стадии обработали кислородом (показано изогнутой стрелкой) при ультрафиолетовом облучении, произошло фотохимическое расщепление пятичленного цикла. В том месте, где цикл разомкнулся, образовались карбонильная и альдегидная группы (выделены утолщенным шрифтом).

В полученном соединении 14 в результате последовательного действия КОН в метаноле, а затем водного раствора NaOH только что возникшая альдегидная группа взаимодействует с расположенной рядом сложноэфирной группой С(О)ОМе (показано сдвоенной стрелкой). Это приводит к образованию шестичленного цикла (отмечен **), содержащего полуацетальную группировку НО–С–О. Одновременно происходит отщепление фрагмента, помещенного в пунктирный кружок (см. схему 8).

У полученного соединения 15 существуют стереоизомеры за счет различного расположения метильных групп и атомов Н относительно плоскости пиррольного цикла. Вудворд ставил цель получить не просто хлорофилл, а именно тот стереоизомер, который присутствует в природных соединениях. Поэтому на следующей стадии он провел разделение стереоизомеров переводом их в комплекс с хинином. Выделив нужный стереоизомер и удалив хинин, он продолжил синтез.

Теперь основное внимание Вудворд сосредоточил на превращениях шестичленного цикла, отмеченного **. Действием диазометана СН₂N₂ он разомкнул цикл **, в итоге образовались альдегидная и сложноэфирная группы (схема 9, см. с. 10). Возникло вещество 16, похожее на то, что уже было на предыдущих стадиях (см. соединение 14), однако в нем отсутствовала группа, которая в соединении 14 была помещена в пунктирный кружок.

После действия HCN на вещество 16 в присутствии триэтиламина Et₃N шестичленный цикл вновь замкнулся, и в точке замыкания появилась цианогруппа (выделена жирным шрифтом в соединении 17). Далее последовали три стадии: восстановление цинком с уксусной кислотой, метилирование диазометаном СН₂N₂ и действие метанола в присутствии HCl. В результате шестичленный цикл вновь разомкнулся, но теперь в местах разрыва появились две одинаковые сложноэфирные группы С(О)ОМе (соединение 18).

Все эти последовательные стадии замыкания и размыкания шестичленного кольца потребовались для того, чтобы в этом месте молекулы сформировать нужный пятичленный цикл с соответствующим обрамлением. При действии NaOH на соединение 18 в присутствии пиридина происходит циклизация, образуется пятичленный цикл с карбонильной и сложноэфирной группами (отмечен ***), образуется соединение 19 (схема 10).

На завершающем этапе была произведена замена группы ОМе в сложноэфирной группировке на остаток высокомолекулярного спирта фитола ОС₂₀Н₃₉, того, который, как уже было сказано ранее, позволяет хлорофиллу закрепиться на липидных мембранах в растительной клетке. Финальная точка – введение атома Mg внутрь порфиринового цикла действием этилата магния Mg(OEt)₂
(см. схему 10).

Весь этот многостадийный процесс – пример тщательно спланированного и изящно выполненного синтеза, который привел к получению одного из сложнейших природных соединений.

Вполне естественно у читателя может возникнуть вопрос: для чего нужно было затевать этот сложный синтез и тратить столько сил, если Природа умеет получать хлорофилл в больших количествах и без особых трудностей? Получение подобных природных соединений развивает искусство стратегии химика-синтетика и совершенствует экспериментальные возможности органического синтеза. Намеченное введение необходимых групп, перемещение связей, формирование циклического фрагмента в нужном месте не только демонстрирует возможности современной органической химии, но и создает основу для синтеза новых, неизвестных Природе веществ, обладающих различными полезными свойствами. В наши дни синтез хлорофилла считают одним из высочайших достижений органического синтеза.

М.М.ЛЕВИЦКИЙ