Вальс долгожданной победы

Нобелевская премия 2005 г. по химии

Давно известно, что Нобелевский комитет весьма «нетороплив» и отмечает выдающиеся работы спустя двадцать, тридцать, иногда даже сорок лет после того, как исследования были выполнены. Сам факт получения Нобелевской премии почти всегда оказывается полностью неожиданным для лауреатов (как и в этом случае). Ожидали эту премию, естественно, не лауреаты, а скорее всего незримая «всемирная армия» химиков-органиков. После того, как в 1994 г. Нобелевская премия была присуждена Джорджу Ола за развитие химии карбкатионов, органическая химия находилась в тени более ярких успехов биохимии, буквально захватившей монополию на нобелевские премии. В течение этого периода удалось вклиниться в почетный список нобелевских призеров лишь новому соединению фуллерену, проводящим полимерам и фемтосекундной спектроскопии, но органический синтез в течение последних 11 лет такого признания не получал. Может быть, органическая химия уже сделала все, что могла, и блестящих достижений давно нет? Оказалось, что это не так! После долгого ожидания момент торжества наступил.

5 октября 2005 г. стали известны имена очередных лауреатов Нобелевской премии по химии – это француз Ив Шовен и американцы Роберт Граббс и Ричард Шрок, премию они получили за открытие и разработку реакции метатезиса в органическом синтезе.

Реакцию метатезиса (от греч. – перестановка) называют также обменной реакцией, ее общая схема проста и наглядна: при взаимодействии двух молекул олефинов (углеводороды, содержащие двойные связи) между ними происходит обмен обрамляющими органическими группами (иногда этот процесс называют диспропорционированием):

Такую реакцию наблюдали еще в 1950-х гг. при проведении некоторых промышленных процессов. Широко известный пример – превращение пропилена в этилен и бутен в присутствии катализатора – оксида молибдена или карбонила молибдена, нанесенного на оксид алюминия:

Начиная с 1960-х гг. многие химики пытались объяснить этот процесс образованием различных циклических переходных комплексов. Впервые истинный механизм метатезиса предложил в 1971 г. французский ученый Ив Шовен (первый из трех нынешних лауреатов). Ключевая роль, по мнению Шовена, принадлежит образующемуся в реакционной системе металлокарбену – соединению, где атом металла связан двойной связью с углеродом: М=С. Со слов Шовена, к этой мысли его привело знакомство с тремя независимыми работами. Первая – статья Эрнста Отто Фишера (лауреата Нобелевской премии 1973 г.), в которой он сообщал о новом типе связи углерод–металл, найденной в (метилметоксикарбен)пентакарбонилвольфраме (CO)₅W=C(CH₃)(OCH₃). Это было впервые полученное соединение, содержавшее двойную связь между атомами углерода и металла, и потому статья Фишера привлекла внимание многих химиков. Вторая работа – публикация Джулио Натты (лауреата Нобелевской премии 1963 г.), описывающая размыкание циклопентена при полимеризации в присутствии триэтилалюминия и гексахлорида вольфрама. Третий факт, который Шовен принял во внимание, – опубликованные результаты промышленного процесса, при котором пропилен диспропорционирует, образуя этилен и бутен (см. схему выше). Сегодня, обозревая минувшее, можно сказать, что два Нобелевских лауреата (Фишер и Натта), сами того не подозревая, привели к Нобелевской медали третьего химика – Шовена.

Все три упомянутых факта никак, на первый взгляд, между собой не связаны, но, сопоставив их, Шовен пришел к мысли, что полимеризация циклопентена и перегруппировка пропилена представляют собой по существу один и тот же процесс, а катализирует его карбен вольфрама, который возникает в реакционной системе. В результате Шовен предложил схему процесса, где ключевую роль играет металлокарбен. Схема включает стадию образования четырехчленного переходного комплекса, в котором объединяются олефин и металлокарбеновый катализатор. При распаде комплекса катализатор приобретает другую органическую группу, которую на следующей стадии передает новой молекуле олефина:

На показанной схеме видно, что исходное соединение содержало различающиеся органические группы R' и R'', а продукт реакции содержит одинаковые группы R'.

Шовену удалось подтвердить предложенный механизм, сопоставляя состав образующихся продуктов, кроме того, он провел перегруппировку бутена в присутствии каталитической системы, которая должна была в реакционной среде целенаправленно образовывать металлокарбен, – смеси WCl₆ и MeLi (либо Me₄Sn). Результаты опыта указывали на то, что предположение оказалось правильным, однако вплоть до 1975 г. предложенная схема не пользовалась успехом у химиков, за четыре года ее процитировали лишь две работы. Впоследствии этот механизм в научной литературе стали именовать механизмом Шовена.

Работа Шовена указала направление дальнейших исследований – необходимо было вводить в реакционную систему заранее полученный металлокарбен, что весьма успешно проделали два других нынешних лауреата: Шрок и Граббс. Последующая работа этих двух широко известных сегодня ученых напоминала состязание.

Двигаясь по пути, указанному в работах Шовена, Шрок начал поиски эффективных катализаторов метатезиса с карбеновых комплексов тантала и ниобия, при этом он придавал большое значение тому, чтобы металл в комплексе находился в высшей степени окисления. Шрок даже предложил для таких соединений специальный термин – металл-алкилидены. В 1980 г. он получил очень эффективные комплексы Ta и Nb, а затем перешел к алкилиденам вольфрама, молибдена и рения (объемистые обрамляющие группы Шрок вводил, чтобы предупредить распад катализатора по бимолекулярному механизму):

Все эти катализаторы необычайно активны, например, одна молекула Мо-содержащего соединения, в котором R = CMe(CF₃)_2, в течение одной минуты катализирует превращение более тысячи молекул олефина. Дополнительное преимущество состоит в том, что реакционную способность катализаторов можно тонко регулировать, меняя природу групп R. В том случае, когда R = трет-бутил, катализатор дает возможность осуществить необычайно изящный вариант метатезиса – размыкание олефинового цикла с одновременной его полимеризацией:

По существу, это новый тип полимеризационного процесса, который ранее нельзя было осуществить иным способом. Для такой реакции наиболее пригодны напряженные циклы, в результате чего вторая стадия становится необратимой. К тому же получаемые полимеры практически монодисперсны – имеют почти одинаковую длину цепи. Примечательно, что фрагменты катализатора, остающиеся на концах полимерной цепи, сохраняют «жизнеспособность». К полученному полимеру можно добавить второй мономер, затем третий и получать таким образом ди- и триблочные полимеры с четким положением блоков:

С помощью молибденового катализатора удалось провести другую, трудно осуществимую каким-либо иным способом реакцию – превратить диены (углеводороды, содержащие две двойные связи) в циклические олефины:

Ряд специально разработанных Шроком катализаторов позволяет получать строго определенные оптические изомеры некоторых органических соединений, что особенно важно при синтезе лекарственных препаратов.

Тем не менее катализаторы Шрока обладали некоторыми недостатками, например они были весьма чувствительны к окислению и влаге.

Этот недочет удалось устранить Граббсу. С середины 1980-х гг. Граббс начинает поиски катализаторов для реакции метатезиса. К этому моменту он уже был знаком с механизмом реакции, предложенным Шовеном, и понимал, что катализатор должен представлять собой металлокарбен, т.е. соединение с двойной связью углерод–металл С=М. В отличие от Шрока, создававшего катализаторы на основе молибдена, вольфрама и рения, Граббс сосредоточил внимание на соединениях рутения. К этому его привело знакомство с результатами работы Натты (того самого, который разбудил творческую фантазию Шовена, см. выше). Из работ Натты следовало, что галогениды рутения способны катализировать полимеризацию олефинов даже в водных средах. Граббс предположил, что на основе соединений рутения можно создать устойчивые катализаторы метатезиса, которые в отличие от созданных Шроком будут стабильны при работе в течение длительного времени во влажной среде. Граббс понимал, что это важно для промышленного производства, где тщательное предварительное высушивание реагентов заметно усложняет технологию.

В 1992 г. он сообщил о получении первого такого катализатора (соединение А, см. след. схему). Затем Граббс несколько видоизменил катализатор (соединение Б). Оба соединения представляют собой металлокарбены (содержат двойную связь между атомами углерода и металла), впоследствии они были названы катализаторами первого поколения.

Соединение Б так же, как молибденовый катализатор Шрока, позволяло проводить по схеме метатезиса неизвестную ранее полимеризацию напряженных циклических олефинов и получать полимеры необычного строения:

В отличие от катализатора Шрока соединение Б оказалось стабильным на воздухе и во влажной среде, а кроме того, катализировало превращения широкого набора олефинов. Это соединение приобрело коммерческое значение, а химическая фирма Fluka в 1998 г. присудила ему почетное звание «реагент года».

С помощью этого катализатора оказалось возможным проводить практически в одну стадию такие превращения, которые для органической химии ранее считались почти недостижимыми, например превращение триена (соединение с тремя двойными связями), содержащего циклический фрагмент, в бициклический диен. При этом катализатор как бы перемещается от одной двойной связи к другой, что позволило назвать такой процесс реакцией «домино»:

По этой схеме удалось осуществить получение биологически активного алкалоида галосалина.

Недостатками катализаторов первого поколения были сравнительно небольшой срок их службы и пониженная (в сравнении с катализаторами Шрока) активность. Граббс беспрестанно совершенствовал разработанные каталитические системы. К этому моменту у него уже сложились определенные представления о некоторых деталях происходящего каталитического процесса. Он полагал, что одна из промежуточных стадий – отрыв фосфорсодержащего лиганда. Чтобы стимулировать эту стадию, он заменил один из фосфорсодержащих лигандов другим – объемистым азотсодержащим лигандом, который связан с рутением также карбеновой связью. Соединения такого типа получили название катализаторов второго поколения, один из наиболее известных (соединение В) показан ниже:

Он также приобрел коммерческую значимость, и его стали производить в качестве продаваемого реактива.

Например, с участием катализатора В по схеме метатезиса получают строго определенный стереоизомер углеводорода с фиксированным положением двойной связи и ацетатной группы на конце цепи:

Синтез этого вещества был осуществлен целенаправленно, поскольку оно представляет собой эффективный аттрактант (от лат. attraho – притягиваю к себе) – вещество, которое своим запахом привлекает насекомых, позволяя затем собирать их в специальных ловушках.

Показанный выше аттрактант оказался очень эффективным в борьбе с насекомым лифролером (листоед) – вредителем яблонь, груш и персиков.

Метатезис открыл необычайно широкие возможности в органическом синтезе, некоторые из проведенных реакций осуществить каким-либо иным способом практически невозможно. Далее показано два примера таких синтезов.

Модификация аминокислот:

Введение углерод-углеродных поперечных связей в пептиды:

(вал, тир, про, гли – общепринятое сокращенное обозначение остатков аминокислот, соответственно валина, тирозина, пролина и глицина, входящих в состав белков.)

Оказалось, что в некоторых синтезах более результативны катализаторы Шрока, в других – катализаторы, разработанные Граббсом, так что бесспорного преимущества у кого-либо из них нет. Вполне естественно, что лауреатами Нобелевской премии стали оба ученых. В настоящее время метатезис представляет собой важный раздел в современной органической химии. Большинство таких реакций проходит в одну стадию и без образования побочных продуктов, что позволяет создавать на их основе экологически благоприятные производства. Метатезис открыл возможность синтеза новых лекарственных препаратов, пестицидов, органических реактивов и полимеров со специфическими свойствами.

Биографические сведения о лауреатах

Шовен Ив родился в 1930 г. Все его научное творчество связано с Французским институтом нефти, расположенным в Рей-Мальмезон. Начиная с 1960 г. он работал в этом институте, сначала в должности инженера, затем – заведующим сектором, позже руководил работой лаборатории молекулярного катализа, с 1991 г. – в должности директора по научной работе, в настоящее время он на пенсии и сохранил пост почетного директора этого института. В 1971 г. Шовен (совместно с Жаном-Луи Эриссоном) теоретически обосновал схему протекания реакции метатезиса, осуществил первые синтезы и нашел катализаторы этой реакции – комплексы переходных металлов. Позже он указал на широкие возможности найденного процесса как в органическом синтезе, так и в полимерной химии.

Его работы отмечены наградами, присужденными Французской ассоциацией нефтехимии (1990) и Немецким научным центром изучения нефти, природного газа и угля – медаль Карла Энглера (1994). В центре его интересов – процессы нефтехимического синтеза, а его работы всегда были ориентированы на решение прикладных задач.

Присуждение премии оказалось замечательным подарком к 75-летию Шовена (он родился 10 октября). В одном из интервью ученый сказал, что весьма смущен этим событием, поскольку премией отмечены работы 35-летней давности и в последние годы его научные интересы находились совсем в иной области. По его мнению, он лишь указал направление исследований американцам Граббсу и Шроку, которым принадлежит основная заслуга в изучении метатезиса.

Граббс Роберт родился в 1942 г. в Кальверт-сити, штат Кентукки (США). Степени бакалавра и магистра получил в университете Флориды (1963–1965). В 1968 г. защитил диссертацию в Колумбийском университете, затем год стажировался в Станфордском университете. С 1978 г. работает в Калифорнийском технологическом институте (г. Пасадена), в настоящее время – в должности профессора. Его сын работает врачом в Военно-медицинской академии университета Южной Калифорнии.

Роберт Граббс – член Национальной академии наук с 1989 г. Он имеет награды Американского химического общества – отделений металлорганической химии (1988) и химии полимеров (1995), а также за творческое исследование синтетических методов (2001). Кроме того, его работы отмечены научным обществом А.Гумбольта. В 2000 г. он был награжден медалью Бенджамина Франклина за достижения в химии.

Шрок Ричард родился в 1945 г. в городе Берне, штат Индиана (США). В восьмилетнем возрасте он получил в подарок от брата набор химических реактивов, с тех пор увлечение химией стало главным в его жизни. Среднее образование Шрок получил в Сан-Диего штата Калифорния. В 1967 г. он получил степень бакалавра в Калифорнийском университете, а докторскую степень – в 1971 г. в Гарвардском университете, в 1971–1972 гг. выполнил постдокторскую работу в Кембриджском университете. С 1975 г. и по настоящее время занимается исследованиями в Массачусетсском технологическом институте, в 1980 г. получил звание профессора. Он член американской Национальной академии наук. Шрок был первым, кто создал эффективный металлорганический катализатор метатезиса, это произошло в 1990 г.

Шрок награжден Американским химическим обществом за работы в металлорганической химии (1985), за вклад в разработку новых синтетических методов (1996), его работы также отмечены фондом А.Гумбольта, медалью А.Ж.Балара от Иллинойского университета (1998) и медалью сэра Джеффри Уилкинсона (2002). Он опубликовал свыше 400 статей.

В одном из интервью Шрок сказал: «Я люблю манипулировать предметами, люблю готовить на кухне, люблю работать с деревом и еще люблю делать молекулы. Создавать вещества необычного состава – очень увлекательное занятие». Шрок считает, что, хотя в наши дни фундаментальные исследования не приветствуются, именно они приводят в конечном итоге к важным промышленным разработкам.

* * *

Перед каждым нобелевским лауреатом неизменно возникает задача кратко рассказать широкому кругу людей, не имеющих профессиональных знаний в данной области, основное содержание премированной работы. Лауреаты 2005 г. предложили наглядное и вполне современное описание реакции метатезиса в виде небольшого анимационного ролика, назвав его танцем со сменой партнеров. Этот видеоролик помещен в пресс-релизе Нобелевского комитета: http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2005/animation.html.

Все реагенты показаны в виде вальсирующих пар, причем наблюдатель находится как бы под куполом танцевального зала и видит головы партнеров и соединенные пары рук, удачно имитирующие двойные связи между атомами.

Катализатор – танцующий партнер с копной черных взлохмаченных волос – вместе со своей парой периодически присоединяется к другой вальсирующей паре, образуя с ними четырехчленный переходный комплекс, который затем распадается с образованием новой пары – продукта реакции. Один из кадров этого видеоролика показан справа, сам видеоролик в сокращенном варианте и с соответствующими пояснениями будет помещен на сайте газеты «Химия» (ИД «Первое сентября») http://him.1september.ru/ одновременно с выходом этой статьи.

Нобелевская премия за открытие одной реакции – случай редкий. Наиболее близкая аналогия – премия, полученная в 1950 г. О.Дильсом и К.Альдером за диеновый синтез. Обе эти реакции вполне достойны высокой награды, поскольку каждая из них раскрыла новые широкие возможности органического синтеза.

М.М.ЛЕВИЦКИЙ