СИНТЕЗ ХОЛЕСТЕРИНА,
КОРТИЗОНА И СТРИХНИНА

Причислить синтез конкретного соединения к событиям, именуемым важнейшими открытиями, можно только в том случае, когда такой синтез представляет собой заметное явление в химии. Получение холестерина, кортизона и стрихнина связано с именем американского ученого Роберта Бернса Вудворда (1917–1979), выдающегося химика-органика ХХ столетия. Работы этого ученого представляют собой череду выдающихся событий. Приступая к синтезу холестерина и кортизона, Вудворд уже имел за плечами крупное достижение – полный синтез хинина (антималярийное средство), соединения из группы алкалоидов.

Вполне естественно, что перед тем, как начинать синтез соединения, необходимо знать его строение. А потому вначале нам следует рассказать о том, чьи именно работы открыли путь для творчества Вудворда, а также пояснить, чем интересны именно эти соединения.
Холестерин содержится почти во всех клетках живого организма (особенно в почках и кожном сале), он регулирует процессы диффузии различных веществ через стенки клеток, а также служит источником для синтеза в организме других важных соединений, в том числе и кортизона. Холестерин поступает в организм вместе с пищевыми продуктами (яичный желток, молоко), но также может в необходимых количествах синтезироваться в организме из небольших органических молекул. Избыточное содержание холестерина в организме часто приводит к атеросклерозу. Кроме того, камни, образующиеся в желчном пузыре и желчных путях, состоят в основном из холестерина. Строение холестерина было установлено немецкими химиками-органиками А.Виндаусом и Г.Виландом, которые подвергали природный холестерин, полученный из кожного жира ланолина, различным реакциям (окислению, дегидрированию) и затем анализировали продукты расщепления. Полученные доказательства строения многим химикам казались неубедительными, поэтому полный синтез холестерина, предпринятый Вудвордом, должен был попутно внести окончательную ясность в этот вопрос.
Кортизон представляет собой гормон, который вырабатывается в коре надпочечников животных и человека. Кортизон регулирует обмен белков, жиров и углеводов в организме. Интерес к кортизону вполне оправдан, поскольку он служит универсальным средством от широкого спектра аллергических заболеваний, ревматоидного артрита, бронхиальной астмы и некоторых других патологий. За исследование строения и биологического действия кортизона, а также других соединений этого класса американские ученые Э.Кендалл и Ф.Хенч совместно со швейцарским ученым Т.Рейхштейном были удостоены в 1950 г. Нобелевской премии по физиологии и медицине.

Холестерин и кортизон относятся к группе органических соединений, называемых стероидами. Отличительный признак стероидов – наличие в их молекулах фрагмента из конденсированных (как бы спаянных вместе) трех шестичленных и одного пятичленного цикла. Этот фрагмент называют стераном. Холестерин и кортизон представляют собой производные стерана, содержащие различные заместители и двойные связи.

Все приведенные далее многостадийные синтезы были продуманы и спланированы Вудвордом от начала до конца, прежде чем он начал эксперименты. Для осуществления намеченных планов Вудворду не пришлось открывать новые типы реакций или неизвестные ранее превращения. Практически все взаимодействия реагентов на каждой стадии были хорошо известны и входили в арсенал химиков-синтетиков. Большинство использованных им реакций буквально описано в учебниках. Можно сказать, что из обычного строительного кирпича Вудворд создавал эстетически совершенные архитектурные сооружения.

Особое изящество решения Вудворда состояло в том, что холестерин и кортизон он начал синтезировать одним и тем же путем, но на определенном участке схемы пути разошлись, что в конечном итоге привело к двум намеченным соединениям. Разберем обе схемы в упрощенном варианте, пропуская некоторые стадии перегруппировки и изомеризации. Для того чтобы было легче проследить за сборкой этих сложных молекул, мы будем отмечать каждый шестичленный циклический фрагмент условным значком, помещенным внутри цикла: *, @, # и &.

Синтез холестерина

В качестве исходного соединения Вудворд взял замещенный бензохинон А и провел его конденсацию с бутадиеном Б. В полученном соединении В с помощью алюмогидрида лития он восстановил группы С=О хинона до спиртовых групп С–ОН (продукт реакции – диол Г).

Щелочным гидролизом в диоле Г была удалена метоксигруппа, а последующей перегруппировкой при дегидратации получен непредельный оксикетон Д. При действии на вещество Д цинком в уксусной кислоте группа ОН восстанавливается и получается соединение Е. При взаимодействии Е с этиловым эфиром муравьиной кислоты в присутствии металлического натрия происходит присоединение гидроксиметиленовой группы СНОН с образованием вещества Ж. При действии на Ж этилвинилкетоном образуется дикетон З – соединение с двумя группами С=О.

Из схемы реакции видно, что соединение З представляет собой заготовку для получения соединения, содержащего три конденсированных шестичленных цикла. Замыкание третьего цикла происходит в результате внутримолекулярной конденсации вещества З в трициклический кетон И. При последующем действии на кетон И тетраоксидом осмия в молекулу по двойной связи вводятся две группы ОН, получается дигидроксикетон К. Две другие двойные связи при окислении не затрагиваются, поскольку, как точно рассчитал Вудворд, они экранированы метильными группами.

При конденсации с ацетоном две ОН-группы дигидроксикетона К образуют пятичленный цикл – в результате образуется соединение Л. Следующая стадия – гидрирование на палладиевом катализаторе – направлена на восстановление одной из двойных связей (в шестичленном цикле, содержащем кетонную группу), вторая двойная связь (в цикле *) при этом перемещается, и получается вещество М.

Следующий шаг – повторение той стадии, которая превратила соединение Е в соединение Ж (см. несколько выше), т.е. введение гидроксиметиленовой группы СНОН и синтез вещества Н. Группу СНОН защищают от реагента (акрилонитрила) на следующей стадии реакцией с метиланилином, при этом образуется вещество О.

Следующий, участвующий в процессе реагент – акрилонитрил СН₂=СН–СN – присоединяется к углероду цикла, несущему метильную группу, соседствующую с карбонильной (продукт реакции П). На следующей стадии фрагмент, содержащий аминную группу, отсоединяется, а нитрильная группа омыляется до карбоксильной (соединение Р). При действии на Р уксусным ангидридом образуется новый шестичленный цикл, отмеченный значком & (соединение С).

Интересно, что на следующей стадии только что образованный цикл вновь размыкают (действием на С реактивом Гриньяра H₃CMgI) и получают дикетон Т. В результате внутримолекулярной конденсации вещества Т цикл образуется вновь, но он уже не содержит атома кислорода (сравните строение С и У). Именно в этом назначение двух последних стадий.

Соединение У стало той точкой разветвления пути, о которой мы упоминали ранее. С этого соединения началось второе направление синтеза, которое привело к кортизону. Речь о кортизоне пойдет несколько позже, пока же проследим за получением холестерина.

Начиная с вещества У, внимание Вудворда переключается на правую часть молекулы У, а конкретно – на пятичленный циклический фрагмент. При действии на У окислителем – йодной кислотой – шестичленный цикл, обозначенный значком @, исчезает и образуется диальдегид Ф. После внутримолекулярной конденсации из него образуется пятичленное кольцо на том месте, где был шестичленный цикл @ (вещество Х). Альдегидную группу, присоединенную к этому кольцу, окисляют до карбоксильной группы (соединение Ц) и этерифицируют. В итоге образуется соединение И, содержащее сложноэфирную группу СООСН₃. После гидрирования соединения Ч все двойные связи, расположенные внутри циклов, исчезают (соединение Ш). В полученном соединении кетонную группу (слева внизу) переводят в ацетатную, а сложноэфирную (справа вверху) – в хлорангидридную (вещество Щ). В хлорангидридной группе действием диметилкадмия хлор заменяют на метильную группу. В итоге получают соединение Э с ацетильной группой С(О)СН₃.

Начиная с этого момента, можно сказать, что синтез вышел на финишную прямую. Введенная ацетильная группа служит точкой, к которой присоединяют длинную, заранее заготовленную углеводородную цепь, содержащую ветвление (в полном соответствии со строением целевого соединения). Присоединение осуществляют с помощью реактива Гриньяра и получают соединение Ю. Дегидратацией соединения Ю получают вещество Я с двойной связью. Двойную связь в боковой цепи гидрируют, а находящуюся слева внизу ацетоксигруппу путем гидролиза переводят в группу ОН (соединение Я-1). Последующее дегидрирование, проходящее в цикле со значком #, приводит к холестерину.

Синтез кортизона

Получение кортизона было начато с пентациклического соединения, синтезированного на одном из промежуточных этапов при создании холестерина (см. выше соединение У). В схеме, показанной далее, это соединение обозначено У(1). Присоединение бромноватистой кислоты HBrO к двойной связи в цикле, отмеченном значком *, приводит к бромпроизводному 2 (в схеме получения кортизона все промежуточные соединения отмечены не буквами, а цифрами). Его окисление хромовым ангидридом CrO₃ превращает гидроксигруппу ОН в кетонную С=О (соединение 3). Действием цинка в уксусной кислоте атом брома замещают на атом водорода (вещество 4).

Последующие две стадии полностью воспроизводят описанные ранее в схеме получения холестерина превращения У в Ф и Ф в Х. В результате исчезает цикл, отмеченный значком @, и образуется пятичленный углеводородный цикл с альдегидной группой.

Соединение 6 окислили пероксидом водорода по двойной связи пятичленного цикла. В результате получили оксид 7. При обработке соединения оксидом серебра в щелочной среде альдегидная группа превращается в карбоксильную (продукт реакции – соль 8). Взаимодействие соли 8 с диазометаном CH₂N₂ дает диазокетон 9. Кипячение вещества 9 с уксусной кислотой превращает диазофрагмент молекулы в ацетатную группу (соединение 10).

Оксидное кольцо в соединении 10 расщепляли действием HBr, а затем атом Br удаляли восстановлением в присутствии никеля (продукт реакции – вещество 12). На последней стадии проводили омыление ацетатной группы. В результате был получен кортизон.

При получении холестерина и кортизона помимо перечисленных стадий на некоторых этапах необходимо было проводить разделение образующихся изомеров. Таким образом, суммарно эти синтезы были намного более сложными и трудоемкими, чем следует из показанных схем.

При изображении структур холестерина и кортизона в форме объемных моделей отчетливо видно, что они не плоские. Отдельные циклические фрагменты этих соединений определенным образом изогнуты, что диктуется направлением валентных связей у атомов углерода.

Синтез холестерина и кортизона Вудворд завершил в 1951 г.

Окончание следует

М.М.ЛЕВИЦКИЙ