В чем сила?

Газета «Химия» время от времени обращается к теме наркотиков (№ 39/2002, с. 3;
№ 14/2003, с. 15), которая крайне актуальна, особенно учитывая то, что 90% героина попадает в Западную Европу из Афганистана через Россию…
Учителя химии, естественно, не в состоянии объяснить, в чем сила наркотиков или того же никотина, поскольку зависимость от них возникает в глубине нашего мозга, где локализуется знаменитая дофаминовая система.

В самом начале 1950-х гг. американский электрофизиолог Дж.Олдс открыл с помощью вживленных электродов так называемый центр удовольствия. Самцы мышей, которым были вживлены электроды в этот центр, тысячи раз нажимали на специальный рычаг, чтобы вызвать электрический импульс. При этом они не обращали внимания ни на пищу, ни на воду, ни на самок.
Потом, правда, выяснилось довольно странное обстоятельство: подобных центров оказалось очень много. Электроды, вживленные практически в любой участок мозга, в той или иной степени вызывали удовольствие. Ученые разочаровались в открытии Олдса и фактически забыли о нем. А зря!
В глубине нашего мозга есть небольшая область, нейроны которой вырабатывают дофамин. Отростки дофаминовых нейронов простираются к подкорковым ядрам, их клетки ответственны за регуляцию совершаемых движений. Именно благодаря дофамину наши движения в норме плавные и размеренные.
При мутациях дофаминовые нейроны гибнут, и тогда плавность и регулируемость движений нарушается, появляется дрожание рук и головы, что характерно для людей, страдающих болезнью, описанной в 1817 г. Дж.Паркинсоном. Несколько десятков лет ученые полагали, что основной функцией дофамина является регуляция движений. Однако потом такая картина разбилась на многочисленные «осколки», что и привело к нынешней калейдоскопической мозаике.
Исследования наркоманов и животных с признаками паркинсонизма, а также курильщиков и алкоголиков привели к открытию небольших групп нервных клеток, расположенных в глубине мозга перед лобной частью. Оказалось, что отростки дофаминовых нейронов через такие группы нервных клеток (истинные центры удовольствия) добираются до самых разных участков коры головного мозга. Именно поэтому Олдс часто достигал желаемого эффекта при вживлении электродов в разные участки мозга мышей – он просто-напросто «натыкался» на аксоны (отростки) клеток центров удовольствия.
Сегодня мы знаем, что проблемы распространения наркотиков, курения и алкоголя обусловлены их воздействием на клетки центров удовольствия. Все эти воздействия, испытываемые мембранами нейронов, стимулируют выделение дофамина, вызывающего приятные ощущения. При этом максимально эффективны наркотики, поскольку их молекулы обладают повышенной «нейронофильностью».
Для кокаина это известно точно. Дело в том, что это вещество блокирует работу особого дофаминового переносчика (мембранный белок), транспортирующего излишек дофамина в клетку. В норме дофамин находится в синаптической щели не более 1 с, однако кокаин увеличивает это время в 100 раз! (Напомним, что синапс – это область контакта нервных клеток друг с другом.)
Стократное увеличение времени приводит к сильному перевозбуждению нейронов, отчего у людей возникает эйфория, или кайф. Стремление раз за разом вызвать подобное состояние и толкает любителей вредных привычек к дозе, сигарете и рюмке.
Все бы было ничего, если бы от перевозбуждения не гибли нейроны. Их гибель и вынуждает повышать дозу, что заканчивается весьма плачевно.
Как оказалось, мозг сам способен синтезировать наркоподобные вещества. В 1987 г. было опубликовано сообщение об обнаружении синтеза морфия в мозге крыс, где его количество достигало ~3•10^–14 моль в 1 г мозгового вещества. Затем было найдено наркотическое вещество, которое синтезируется из жирных кислот и является гомологом тетрагидроканнабинола – психотропного компонента марихуаны.
Гомологи каннабинола связываются с белковым рецептором, встроенным в мембрану нервной клетки, и это приводит к запуску каскада ферментативных реакций в цитоплазме нейрона.
Особо подчеркнем, что в здоровом мозге действие эндогенных (внутреннего происхождения) наркотических веществ строго ограничено по времени. В частности, в нервных клетках есть особый фермент – амид-гидролаза жирных кислот, который быстро расщепляет такие вещества, т. е. является «терминатором» их действия (активности). Синтетические же наркотики и аналогичные вещества растительного происхождения этим ферментом не разлагаются. К тому же даже самая малая доза потребленного наркотика значительно выше, чем эндогенная.
Если «выключить» ген амид-гидролазы у мыши, то в ее мозге резко повышается содержание эндогенных наркотических веществ. Мышь практически перестает ощущать боль. Наверное, это пригодится, поскольку теперь фармакологи понимают, какие соединения необходимо синтезировать, чтобы подавить активность этого фермента, используя их как лекарство против постоянных болей.
И вот новое открытие. Ученым из Северной Каролины (штат США) с помощью суперсовременного углеродного электрода удалось измерить изменения концентрации дофамина в нейронах с интервалом в 100 мс! Изменения содержания дофамина составляли всего лишь десятки наномолей. Новый метод получил название «циклическая вольтаметрия быстрого сканирования». Это действительно скоростной метод. Использование ранее созданных методов позволяло измерять концентрации дофамина в диапазоне минут…
Эксперимент был поставлен так же, как классические опыты Олдса: крыса нажимала после звукового или светового сигнала рычаг, после чего ей внутривенно вводилось через катетер 0,3 мг раствора кокаина. Понятно, что кокаин был безусловным раздражителем, а свет и звук – условными. Концентрация дофамина изменялась (в полном соответствии с учением нашего классика физиологии И.П.Павлова) в ответ только на условные сигналы.
В опытах участвовали шесть крыс. Начинали они с лихорадочного четырехкратного нажатия рычага, после чего успокаивались и нажимали на рычаг каждые 3604 ± 20 с. «Стимуляция» мозга приводила к увеличению содержания дофамина до 65 ± 16 наномоль в течение ~2 с, когда достигался пик (возрастание начиналось уже через 0,1 с). Отметим, что «интерес» к нажатию рычага проявлялся только через несколько секунд после начала повышения содержания дофамина. Таким образом, мозг биохимически обусловливает дальнейшее поведение.
Подобное мы видим и у человека: он попадает в среду привычных раздражителей, что приводит к всплеску концентрации вещества, обусловливающего поведение, т. е. дофамина, в результате чего возникает стремление вызвать эйфорическое состояние.
За счет доставки к клеткам кокаина повышается выделение дофамина (94 ± 12 наномоль), причем пик процесса также достигается через 2 ± 0,5 с.
Реакция нервных клеток довольно быстрая – уже через 5,7 ± 0,8 с содержание дофамина возвращается к исходному. Процесс можно повернуть вспять. Для этого с помощью электрода на нейроны нужно подействовать электрическим импульсом, что приведет к выделению дофамина, который послужит стимулом к поиску «кокаинового» рычага.
Таким образом, клеточная «электрохимическая реакция» оказывается обратимой: дофамин ответственен за генерацию электрических импульсов нервными клетками, а электрические импульсы – за синтез дофамина. Внешние стимулы эффективно сказываются на поведении, направленном на поиск удовольствия. Так, любители шоколада, содержащего компоненты, из которых в мозге синтезируются наркоподобные вещества, не могут спокойно пройти мимо открытой коробки конфет. То же относится и к сигаретам, алкоголю и даже к любимой еде, возбуждающей обжор, и т.д.
Все знают, как трудно порвать с вредными привычками даже при осознании их вредности. Наука раскрыла причину нашей «наркозависимости». И вполне возможно, что вскоре врачи будут предлагать блокаторы синтеза дофамина как панацею от этих самых вредных привычек.

Материал подготовил И.Э.ЛАЛАЯНЦ
(Nature, 2003, № 6932, p. 573, 614;
Science, 2003, № 5599, р. 1522)