Летопись важнейших открытий
Синтез пентафенилфосфора. Реакция Виттига
Реакцией Виттига называют получение олефинов (соединения, содержащие в молекуле одну двойную связь и имеющие общую формулу CnH2n) из карбонильных соединений и алкилиденфосфоранов. Несмотря на то, что реакция была открыта случайно, ее значение бесценно для получения многих фармацевтических препаратов, таких, как витамин A, производные витамина D, стероиды и простагландин, феромоны, а также синтетических волокон для тканей.
В 1940-х гг. немецкий ученый Георг Виттиг в своих работах исследовал способы получения соединений, в молекулах которых органические группы соединялись ковалентной связью с элементами V группы периодической таблицы, такими, как азот, фосфор и мышьяк. Теоретически это считалось возможным, однако синтезировать их еще никому не удавалось. Г.Виттиг и его коллеги в основном эту задачу решили, но они не смогли синтезировать соединения, молекулы которого содержали пятивалентный азот. Однако главным достижением в исследованиях Виттига в области синтеза пентаарилпроизводных элементов V группы принято считать открытие карбонилолефина (1953), который в дальнейшем сыграет значительную роль во многих важных промышленных процессах. Это случайно сделанное открытие, известное в настоящее время как реакция Виттига, имело большее научное значение, чем решение первоначально поставленной задачи – синтез пентафенилфосфора.
В 1945 г. Виттиг для получения пентаарилпроизводных V группы периодической системы использовал илиды*. В илидах четвертичная соль элемента V группы, содержащая четыре органические группы и присоединенный галоген, вместо того, чтобы приобрести пятую органическую группу при действии, например фениллития, согласно его исследованиям, теряла протон из одной органической группы:
Столь необычный механизм течения реакции не был признан научным сообществом, и на его доказательство ученому потребовалось восемь лет. Только в 1953 г. ему удалось представить наглядные и убедительные факты, которые подтверждали такое направление течения вышеуказанной реакции и наличие в последней стадии перегруппировки. В дальнейшем эту реакцию назовут его именем.
Рассказывая об этом открытии Виттига, конечно, необходимо упомянуть Германа Штаудингера и Карла С.Марвела, которые уже в 1920-е гг. независимо друг от друга осуществили значительную подготовительную работу в этой области. По сути дела, Штаудингер описал первый фосфорный илид еще в 1919 г. Однако большая часть их работы не была в то время опубликована и вряд ли оказала влияние на проведенные Виттигом исследования.
Причину своего успеха Виттиг, как это ни покажется странным, объяснял ограниченностью своих знаний о работах предшественников по этой теме. И действительно, если бы Виттиг знал о результатах, достигнутых Марвелом, он ограничился бы получением соединений, содержащих пятивалентный фосфор, и новая химическая реакция (реакция Виттига) не была бы открыта. По иронии судьбы в начале 1940-х гг. Штаудингер и Виттиг были коллегами по Фрейбургскому университету. Но к этому времени Штаудингер уже прекратил исследования производных фосфора и не мог дать Виттигу никакой новой информации в этой области исследований.
В 1953 г. Виттиг при изучении открытых и синтезированных им илидов обнаружил, что последние свободно вступают в реакцию с карбонильными соединениями (альдегидами и кетонами, молекулы которых содержат углерод-кислородную двойную связь). В результате этой реакции образуется олефин с новой углерод-углеродной двойной связью вместо карбонильной группы. Ниже представлена схема синтеза на примере реакции трифенилфосфинметилена(I) с ацетоном(II). На промежуточной стадии реакции образуется биполярное соединение (IIIa), соответствующее переходному состоянию (IIIб); при нагревании (IIIа) распадается на трифенилфосфиноксид (IV) и олефин (V).
Схема синтеза олефинов (реакция Виттига)
По-видимому, в реакции Виттига сначала образуется связь между электроотрицательным углеродным атомом трифенилфосфинметилена (I) и электроположительным углеродным атомом карбонильной группы ацетона (II). В образующемся биполярном промежуточном соединении (IIIа) существуют благоприятные условия для атаки отрицательно заряженного атома кислорода на положительно заряженный атом фосфора с одновременным разрывом связей фосфор–углерод и углерод–кислород, которое происходит в переходном состоянии четырехцентрового типа (IIIб).
Реакция Виттига в отношении асимметрического атома фосфора оказалась стереоспецифичной, т. к. в дальнейшем было найдено, что оптически активная фосфониевая соль (IIIб) дает оптически активный фосфиноксид (IV). В соответствии с представленным механизмом реакция должна сопровождаться сохранением пространственной конфигурации, что подтвердили экспериментальные исследования.
Реакцию Виттига химики-органики сразу взяли на вооружение. Реакция позволяла легко и надежно соединять двууглеродные структуры, используя соответствующий алкилгалогенид и карбонильное соединение, синтез которых в свою очередь тоже не представлял особых сложностей. Причем стабильные фосфораны (производные гипотетического фосфорана PH5) образуют преимущественно транс-олефины, тогда как нестабильные – смесь цис- и трансизомеров. В присутствии оснований Льюиса (амины) и в полярном растворителе возможен стереоспецифический синтез цис-олефинов. В реакцию вступают разнообразные альдегиды, кетоны, тиокетоны, формамиды и кетены.
Самые главные достоинства синтеза – образование олефинов со строго определенным положением кратной связи и высокий выход конечного продукта. Реакцию Виттига до сих пор считают наиболее эффективным способом получения олефинов.
Вскоре значение этой реакции возросло еще больше, благодаря дальнейшим исследованиям, проведенным Виттигом и группой его коллег в университетах Тюбингена и Гейдельберга. Среди них предложенный им синтез витамина А, на основе своей именной реакции.
Схема синтеза витамина А
В начале 1960-х гг. появилось более сотни статей о специфическом применении реакции Виттига, а к середине 1980-х их было уже тысячи. Существует также множество технических сфер применения этой реакции. Далее представлены схемы получения некоторых наиболее широко используемых фармакологических препаратов, в основе которых лежит реакция Виттига.
Схема синтеза триптицена
Схема синтеза прогестерона
Схема синтеза кортизона
Схема синтеза витамина D2
Литература
Краткая химическая энциклопедия. М.: Советская энциклопедия, 1961, т. 1, с. 599;
Волков В.А., Вонский Е.В., Кузнецова Г.И. Выдающиеся химики мира. Библиографический справочник. М.: Высшая школа, 1991, 656 с.;
Wittig G., Schцllkopf U. Ьber Triphenyl-phosphin-methylene als olefinbildende Reagenzien (I Mitteil). Chem. Ber., 1954, B. 87, № 9, S. 1318–1330;
Wittig G., Haag W. Ьber Triphenyl-phosphin-methylene als olefinbildende Reagenzien (II Mitteil). Chem. Ber., 1955, B. 88, № 11, S. 1654–1666;
Wadsworth W.S., Emmons W.D. The Utility of Phosphonate Carbanions in Olefin Synthesis. J.Am.Chem.Soc., 1961, v. 83, p. 1733–1738.
* * *
Виттиг
Георг Фридрих Карл (16.VI.1897 – 26.VIII.1987) родился в
Берлине, в семье профессора изящных искусств
Берлинского университета Густава Виттига и
Марты (Домбровски) Виттиг.
После окончания в 1916 г. гимназии Виттиг поступает в Тюбингенский университет, но вскоре он вынужден прервать учебу. Начинается первая мировая война, его призывают на военную службу. Только в 1923 г. Виттиг вновь становится студентом, но уже Марбургского университета, где изучает химию под руководством профессора Карла фон Ауверса. Уже через три года Виттигу присваивают докторскую степень. В течение последующих нескольких лет он ведет научно-исследовательскую и преподавательскую работу в этом же университете, занимая должность ассистента и лектора. В 1930 г. выходит его первая книга – учебник по стереохимии.
В 1932 г. Виттиг получает должность адъюнкт-профессора в Техническом колледже в г. Брунсвике, возглавляет отделение химии. Затем в 1937 г. он переходит в Фрейбургский университет. В 1944 г., получив звание полного профессора, Виттиг становится директором Химического института Тюбингенского университета. Спустя 12 лет Виттиг переходит в Гейдельбергский университет, где ему присваивают звание почетного профессора в отставке.
Уже в начале своей научной карьеры Виттиг занимается синтезом сложных и труднодоступных органических соединений, детально изучает механизм реакций, протекающих с участием свободных радикалов. Особое внимание он уделял молекулярным перегруппировкам и отрицательно заряженным атомам углерода в органических молекулах, возникающим на промежуточных стадиях реакции. В 1938 г. Виттиг и одновременно Х.Гилман получили различные литийорганические соединения, в том числе о-литийфторбензол. Позднее в 1942 г. он открыл перегруппировку простых эфиров в спирты под действием фениллития, которую в дальнейшем назовут перегруппировкой Виттига. Все эти исследования создали ученому репутацию искусного экспериментатора с богатым творческим воображением.
В 1942 г. Виттиг выдвинул гипотезу об образовании промежуточного короткоживущего соединения – дегидробензола в реакциях с участием о-литийфторбензола. На основе дегидробензола в дальнейшем Виттиг синтезировал многоядерные ароматические соединения, в частности полимеры бензола, и показал, что циклы, содержащие высоконепредельные a-b-связи, склонны образовывать полимеры трубчатой или спиралеобразной структуры. В настоящее время эта идея широко используется для получения различных соединений, одно из которых – натрийфенилтетраборат.
В 1945 г. Виттиг получил соединение, ставшее первым представителем класса илидов, представляющих собой биполярные ионы с положительно заряженным ониевыми атомами (азот, фосфор и т. д.), которые ковалентно связаны с отрицательно заряженным атомом углерода. В 1952 г. им был синтезирован пентафенилфосфор.
Проводя детальные исследования свойств биполярных ионов с положительно заряженным ониевым атомом, в 1953 г. Виттиг впервые провел реакцию получения олефинов из карбонильных соединений и алкилиденфосфоранов, которую в дальнейшем назовут его именем. В этом же году он открыл реакцию присоединения фосфинметилиденов к альдегидам и кетонам по двойной углерод-кислородной связи.
В 1956 г. Виттиг осуществил синтез триптицена и доказал образование циклоалкинов С5–С7 при окислении соответствующих бис-гидрозонов в присутствии высокоактивных компонентов реакции Дильса–Альдера (фенилазида и 2,5-дифенил-3,4-бензофурана).
В 1958 г. Виттиг осуществил многостадийный синтез фенантренов, в 1971 г. методом ЯМР определил строение ароматического пропеллана.
«За разработку новых методов органического синтеза бор- и фосфорсодержащих соединений» Георгу Виттигу совместно с Гербертом Ч.Брауном в 1979 г. была присуждена Нобелевская премия по химии. Бендт Линдберг во вступительной речи от имени Шведской королевской академии наук сказал: «Г.Виттиг сделал много для развития органической химии. <...> Элегантный метод Виттига нашел широкое применение, например в промышленном синтезе витамина A».
Реакция Виттига оказалась бесценна при изготовлении сложных фармацевтических препаратов, таких, как искусственный витамин A, производные витамина D, стероиды и простагландин. Реакцию также применяют в синтезе феромонов для борьбы с сельскохозяйственными вредителями.
В 1930 г. Виттиг женился на Вальтраут Эрнст. У них родились две дочери. В 1978 г. жена ученого умерла.
Виттиг вел активный образ жизни, любил ходить в горы вместе со своим другом, также известным химиком, Карлом Циглером. Студенты, хорошо знавшие Виттига, говорили, что ученый обладал талантом музыканта. Музыкальные способности проявились у Виттига еще в детстве, поэтому он легко мог бы сделать карьеру на музыкальном поприще, но химия стала его всепоглощающей страстью. Даже уйдя в отставку, он оставался научным руководителем некоторых выпускников Гейдельбергского университета, публиковал научные работы. Виттиг умер в Гейдельберге в возрасте 90 лет.
Виттиг был авторитетным ученым, его научные результаты получили широкое международное признание. Помимо Нобелевской премии в число его наград входили: медаль Адольфа фон Бауэра (1953), серебряная медаль Хельсинского университета (1957), премия Готтингенской академии наук и премия Отто Гана Германского химического общества (1967), серебряная медаль города Парижа (1969), медаль Пауля Каррера за достижения в химии Цюрихского университета (1972) и награда Роджера Адамса Американского химического общества (1975). Ему были присвоены почетные степени университетов Парижа (1957), Тюбингена и Гамбурга (1962).
Виттиг также был почетным членом Швейцарского химического общества с 1963 г., Нью-Йоркской академии наук и Химического общества в Перу – с 1965 г., Химического общества в Лондоне – с 1967 г., Французской академии – с 1971 г., Общества медицинских наук в Кордобе (Аргентина) – с 1976 г., член нескольких немецких военных училищ, Баварской и Гейдельбергской академии наук и др.
И.А.Вишневская
*Илиды – нейтральные молекулы, в которых противоположные заряды пространственно разделены, как, например, в аминокислоте H3N+–CH2COO–.