За что присуждена нобелевская премия 2001 года по химии?
В юбилейном году столетия присуждения Нобелевских премий ее получили:
по физике – за открытие вещества в новом состоянии;
по медицине – за раскрытие химических превращений фосфорной кислоты в цитоплазме клеток, благодаря которым регулируются их деление и рост;
по химии – за разработку новых антибиотиков и лекарств от сердечных заболеваний. Такая вот вышла «нобелевская катавасия»...
Эксперты Королевской шведской академии в области химии, входящие в соответствующий Нобелевский комитет, решили в юбилейном году признать заслуги японского ученого Рёдзи Ноёри, 63-летнего профессора Нагойского университета и директора Исследовательского центра материаловедения, а также американских ученых Уильямса С.Ноулза и К.Барри Шарплесса. Ноулз, 84-летний ветеран научных изысканий, долгие годы работал в известной «Монсанто компани», давно и успешно ведущей свой бизнес, в том числе и у нас в стране, а 60-летний Шарплесс является сотрудником Исследовательского института Скриппса в калифорнийском городе Ла-Джолла.
Мотивировка присуждения премии гласит: «В признание того прорыва, который стал возможен в деле понимания механизмов химических реакций, что привело к созданию лучших версий антибиотиков и других распространенных и привычных лекарственных средств. Лауреаты открыли новую область научных исследований, благодаря чему стало возможно синтезировать молекулы и материалы с новыми свойствами и наладить большое число промышленных синтезов фармакологических продуктов – помимо антибиотиков также противовоспалительных и сердечных средств, в пищевой промышленности новых ароматических отдушек и заменителей сахара, в быту и сельском хозяйстве новых инсектицидов. Особо следует отметить достаточно короткий путь от фундаментальных исследований до промышленного внедрения их результатов».
Подчеркнуто, в частности, что Ноёри осуществил «хиральные* каталитические реакции гидрогенизации» (процесс гидрогенизации широко применяется при производстве маргаринов). Что же скрывается за этими словами?
Вcем знакома история аргонавтов, которые под предводительством отважного Ясона пустились в поисках золотого руна в далекое плавание в Колхиду. Менее известно, что учил Ясона мудрый Хирон, врачевавший раны воинов рукоположением. В самом имени Хирона (от греч. cheir – рука) таится название его дара. Отсюда и слово «хирург» – «рукодей» (сравни: драматург, демиург и т. д.), а также хиропрактика, хиромантия и хиральность.
Надо признать, что вполне обычный теперь термин науки стал популярным благодаря американскому научному жаргону. Американские ученые легко производят термины из слов жаргона. Взять, например, «клон» (его производное – «клонирование»), родственное слову «клан» и означающее ветвь, семья, родство и т. п.
Недаром для американцев слова «хиральность» и «хэндеднесс» («ручность») – синонимы. Так называется свойство объекта быть несовместимым со своим отображением в идеальном плоском зеркале. Хиральные молекулы отличаются друг от друга, как кисти наших рук, обладая «зеркально отраженной» симметрией. Такие молекулы в одной системе координат несовместимы. Протяните перед собой обе кисти рук вперед ладонями, и вы увидите, что их большие пальцы направлены в разные стороны. По причине несовместимости невозможно правильно надеть правую перчатку на левую руку и наоборот.
В газете «Химия» (№ 23/1995, с. 2) в рубрике «Летопись важнейших открытий» была опубликована статья об открытии оптической изомерии органических веществ Луи Пастером. Полтора века назад он в «Мемуаре об аспарагиновой и яблочной кислотах» писал об оптической активности этих соединений. Отметим, что аспарагиновая кислота является аминокислотой, входящей в состав белков человека (как и еще 19 аминокислот). Пастер был отважным ученым, поэтому добавлял, что наличие оптической дисимметрии (нарушение симметрии) является условием зарождения жизни. Тогда ученые, как и сейчас, бились над проблемой зарождения жизни на Земле и привлекали все новые идеи.
Позднее Пастер распространил принцип оптической активности на все вещества «растительной жизни», отличая их от минеральных и искусственно полученных. Сегодня мы можем добавить, что и вещества животного происхождения тоже обладают этим свойством. Среди же искусственно получаемых веществ особое место занимает инсулин.
Этот белковый протеиновый гормон регулирует уровень сахара в крови. Недостаток его приводит к диабету (от греч. diabe–te–s – прохожу). Речь идет о глюкозе, не усваиваемой в отсутствие инсулина организмом. Когда аминокислотная последовательность в инсулине была расшифрована английским биохимиком Ф.Сенгером (первый расшифрованный протеин), химики решили облагодетельствовать человечество и «завалить» его синтетическим гормоном.
За синтез стероидных гормонов немецкому биохимику А.Ф.Бутенандту совместно с швейцарским ученым Л.Ружичкой Нобелевскую премию присудили еще в 1939 г. Сенгеру за его открытие тоже дали Нобелевскую премию (1958). Поэтому вполне возможно, что отважными химиками-синтетиками руководили и вполне земные устремления и амбиции. Но не тут-то было...
Дело в том, что природные белки состоят только из «левых» аминокислот, а при химическом синтезе инсулина в его молекулы включались также и «правые» формы. В результате искусственный инсулин оказался биологически неактивным, т. е. не мог связываться с белковыми рецепторами на поверхности клеток и тем самым вызывать в клеточной мембране открытие пор, через которые глюкоза устремляется из крови в цитоплазму (например, печеночных клеток, являющихся естественным «депо» сахара в организме).
Пришлось ждать создания биотехнологии, позволяющей с помощью бактерий кишечной палочки синтезировать инсулин за счет внедрения в них гена этого гормона. Так и вынуждены больные диабетом лечиться биотехнологическим инсулином. Теперь есть надежда, что вскоре удастся наладить чисто химический синтез хирального «левого» инсулина (состоящего из «левых» аминокислот).
Жизнь и оптическая активность взаимосвязаны. Дело в том, что производные биохимии живых организмов действительно оптически активны, т. е. раствор хирального гомогенного изомера способен поворачивать плоскость поляризованного света вправо или влево: аминокислоты поворачивают ее влево, а вот сахара, входящие в состав нуклеиновых кислот, в частности в ДНК и РНК, – вправо. Вот почему обычно говорят о право- и левовращающихся, или просто о «правых» и «левых», формах.
Пастер, конечно же, ничего не знал об истинных причинах дисимметрии оптических изомеров, поэтому соотносил ее с космосом: «Во Вселенной господствуют космические дисимметрические силы». Он ничего не знал о тетраэдрическом углероде. Можно только поражаться его прозорливости: «Жизнь должна быть функцией дисимметрии Вселенной», и в то же время его скромности: «В настоящее время мы не можем высказать по этому поводу ни малейших догадок».
А почему Пастер все время связывал в общем-то частное для того времени физико-химическое явление с таким феноменом вселенского масштаба, как жизнь? Дело в том, что он, помимо всего прочего, – основатель микробиологии. Поэтому все свои химические положения проверял на микробах. И видел под микроскопом, и демонстрировал коллегам-скептикам, что микроорганизмы «выедают» кристаллы только одного вида (оптического изомера).
Оптически инертную смесь равных количеств «антимеров» (следуя немецкой терминологии, их называют «энантиомеры»), т. е. право- и левовращающих, Пастер назвал «раса» (опять же в русском языке утвердился немецкий термин «рацемат»). Аминокислотам во Вселенной свойственна «нерацемичность»! Предполагают, что «правые» изомеры аминокислот менее стабильны, нежели «левые».
О нерацемичности аминокислот в глубинах космоса свидетельствуют «смывы» со знаменитого Мерчисоновского метеорита. Этот богатый органическими соединениями «небесный камень» не так давно упал на территорию США. Он имеет две особенности, которые были бы очень интересны Пастеру (см. ниже).
Считается, что при синтезах на поверхности юной Земли создавалась рацемическая смесь аминокислот. Представьте себе аминокислоту аланин (рис. 1) следующим образом: левовращающую форму – в виде левой руки, конец отставленного большого пальца которой обозначает метильную группу –СН3, а мизинца – аминогруппу –NH2; на запястье – «браслет», соотносящийся с карбоксильной группой –СООН, а конец среднего пальца соответствует одинокому водороду. Правовращающую форму аланина представьте себе аналогичным образом – в виде правой руки, т. е. в зеркальном отражении. Если рук одинаковое количество, то получилась рацемическая смесь.
Рис. 1. Оптические изомеры аланина
Но во Вселенной идет почему-то отбор «леворуких», о чем свидетельствует состав аминокислот в Мерчисоновском метеорите. Мало того, что «левых» аминокислот в нем оказалось больше, чем «правых», но и азотного изотопа 15N – тоже больше, чем на Земле. Это говорит о том, что избыток левовращающих аминокислот имеет внеземное происхождение. Прав был Пастер насчет Вселенной или по крайней мере Солнечной системы.
Итак, феномен оптической изомерии химических веществ существует. Относительно давно установлен ее физический принцип. А что все это дает человечеству с практической точки зрения?
Когда химики принимались за синтезы лекарственных средств, они сталкивались с проблемой рацемических смесей. А в медицине нужны гомогенные энантиомеры, т. е. либо «левые», как в случае аминокислот, либо «правые» (сахара) изомеры. Если человек «глотает» рацемическую смесь, то действует лишь половина дозы. Другая половина энантиомеров не усваивается клетками, но оказывает свое токсическое воздействие на печень.
То же относится и к другим синтетическим продуктам. Их молекулы должны быть пространственно совместимы друг с другом. Но химики не могли синтезировать зеркальные изомеры по отдельности, все время получалась «грязная» смесь.
Лауреаты юбилейного года присуждения Нобелевских премий сумели создать хиральноактивные катализаторы. Поначалу выход нужного изомера не превышал 70%, а для биомедицинских целей нужно никак не меньше 95%. Долгие годы ушли на поиски подходящих реагентов, но ученые стояли на правильном пути. То же можно сказать и об их учениках. Приведем пример.
Неподалеку от г. Ла-Джолла находится «столица» Южной Калифорнии Лос-Анджелес. В районе с красивым названием Пасадена (Пасадина) расположен Калифорнийский технологический институт, в отделе химической инженерии которого работают Кам Ван и Марк Дэйвис. С помощью хирально-активного гетерогенного катализатора, содержащего рутений, они синтезировали, исходя из субстрата (1), широко используемое противовоспалительное средство напроксен (2) (рис. 2).
Рис. 2. Каталитическая реакция
гидрогенизации
производного акриловой кислоты
При синтезе катализатор (3) наносится в среде этиленгликоля на подложку из пористого стекла, а исходный субстрат (1) вводится в смесь хлороформа и циклогексана с отношением 1:1 (рис. 3). Ru-катализатор (3) осуществляет асимметрическое превращение субстрата (1) в напроксен (2).
Рис. 3. Схема хирального каталитического
синтеза напроксена
Если бы такие катализаторы были у Пастера...
Материал подготовил И.Э.Лалаянц (Nature, Science)
*В 1893 г. английский физик У.Кельвин (1824–1907) писал: «Я называю геометрическую фигуру хиральной, если ее отражение в зеркале не совпадает с нею при наложении (подобно рукам человека)».