Лекарство века

В настоящее время в медицинской практике используется около 12 тысяч химических соединений. Непростым и долгим был путь к современному арсеналу лекарственных средств. Многие из предлагавшихся и применявшихся препаратов оказывались недостаточно эффективными или токсичными. Теряли свое значение не только отдельные вещества, но даже группы веществ. Вместе с тем осталось несколько лекарств вековой давности, которые прочно сохранили свое место в «золотом фонде» лекарственных средств. Одним из препаратов этого «золотого фонда», безусловно, является аспирин (ацетилсалициловая кислота), 100-летие создания которого немецкой фирмой «Байер» («Bayer») отмечалось в 1999 г.

История открытия аспирина является ярким примером того, как лекарственное соединение было найдено в результате наблюдений человека над природой. Еще в ХVII в. англичане заметили, что ивы всегда растут около воды, их ветви наклоняются над водой, а их корни всегда выбирают влажную почву. По одной из версий, возникла аналогия: ивы, которые «не страдают от того, что их ноги растут в воде», могут быть полезны от болезней, «вызванных промокшими ногами». Кроме того, считали, что кора гибких и упругих ветвей ивы, возможно, будет полезна для лечения заболеваний, сопровождающихся воспалением суставов и утратой их гибкости. По другой версии, в те далекие времена традиционной была и такая точка зрения, согласно которой «многим природным болезням сопутствуют средства для их лечения» или, другими словами, «средства для лечения заболевания находятся недалеко от причин, его вызвавших». В Великобритании же местности с сырым климатом изобиловали ивами так же, как и лихорадкой.

К середине ХVIII в. кора ивы уже была широко известным народным средством для лечения простуд.

В 1757 г. священник Э.Стоун из графства Оксфордшир (Великобритания), заинтересовавшись чрезвычайной горечью коры ивы, сходной по вкусу с изготовляемой из коры хинного дерева хиной – редким и дорогим средством для лечения малярийной лихорадки, начал клинические наблюдения за применением ивовой коры. Эти наблюдения нашли свое завершение в его письме от 25 апреля 1763 г. президенту Лондонского королевского общества, в котором, в частности, сообщалось: «В Англии произрастает дерево, кора которого, как я убедился на опыте, является сильно вяжущим средством и очень эффективна для лечения лихорадки и других заболеваний, сопровождающихся периодическими приступами жара». 2 июня того же года, выступая перед Королевским обществом, Стоун на основе результатов своих исследований обосновал использование настоя из ивовой коры при заболеваниях, сопровождающихся лихорадочным состоянием.

Спустя более чем полвека начались интенсивные исследования действующего начала ивовой коры. В 1829 г. французскому фармацевту И.Леру удалось получить из коры ивы кристаллическое вещество, которое он назвал салицином (это название происходит от латинского названия ивы – «salix»). В 1838–1839 гг. итальянский ученый Р.Пириа расщепил салицин, показав, что это соединение является гликозидом, и, окислив ароматический фрагмент, получил вещество, которое назвал салициловой кислотой.

Сначала салицин получали промышленным путем из очищенной ивовой коры, являвшейся отходом на корзиночных производствах в Бельгии, и это небольшое количество салицина какое-то время удовлетворяло текущие потребности. Однако уже в 1874 г. в Дрездене была основана первая большая фабрика по производству синтетических салицилатов, исходя из фенола, диоксида углерода и натрия.

Нужно отметить, что во второй половине ХIХ столетия немцы держали первенство в технологии синтеза органических соединений. Именно в это время в Германии были созданы такие огромные предприятия, как фабрика Фридриха Байера в Вуппертале. В 1888 г. на фирме «Байер», занимавшейся до этого только производством анилиновых красителей, был создан отдел фармацевтики, и компания одной из первых включилась в процесс производства лекарств.

Несмотря на то что дешевизна салициловой кислоты позволяла широко использовать ее в медицинской практике, лечение этим препаратом таило в себе немало опасностей, связанных с ее токсическими свойствами. Токсичность салициловой кислоты и явилась причиной, которая привела к открытию аспирина в самом конце прошлого века.

У одного из сотрудников фирмы «Байер» по имени Феликс Гофман, который занимался анилиновыми красителями, отец страдал артритом (воспаление суставов), но не переносил салицилаты натрия из-за хронического острого раздражения желудка (что неудивительно,
т. к. доза в 6–8 г салицилата в день является, несомненно, сильным раздражителем для пищеварительного тракта). Гофман разыскивал в химической литературе сведения о производных салицилата натрия с меньшей кислотностью и наткнулся на данные об ацетилсалициловой кислоте (она была синтезирована 30 годами раньше).

Ацетилсалициловая кислота оказалась более приятной на вкус и, как подчеркивал Гофман, более эффективно помогала его отцу. На самом деле у отца Гофмана скорее всего был остеоартрит (очень болезненный воспалительный процесс в суставах и суставных концах костей, поражающий различные суставы у большинства людей старше 60 лет), и небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты, которые снимали боли, облегчали его состояние лучше, чем высокие дозы салицилата натрия, оказывавшего противовоспалительное действие.

Новому препарату дали название «аспирин», взяв букву «а» от слова «acetyl» (ацетил) и часть «спирин» от немецкого слова «Spirsaure», которое, в свою очередь, произошло от латинского названия лабазника вязолистного (Spiraea ulmaria) – растения, содержащего большие количества салициловой кислоты.

В 1899 г. на фирме «Байер» началось производство препарата под названием «аспирин» в качестве анальгезирующего, жаропонижающего и противовоспалительного средства. В то время препарат выпускался в виде порошка, расфасованного в стеклянные бутылочки (рис. 1).

В течение столетия химики компании «Байер», а также другие исследователи предприняли многочисленные попытки изучить влияние изменений в строении производных салициловой кислоты на их активность и таким образом найти соединения, имеющие превосходство над аспирином. Исследовали влияние длины цепи ацильной группы аспирина, а также влияние различных заместителей в цикле. Было синтезировано такое необычное производное, как диаспирин – соединение, в котором два фрагмента ацетилсалициловой кислоты ковалентно объединены в одну молекулу. Соединения этого типа в литературе называют «twin-drugs» (от английских слов «twin» – близнец и «drug» – лекарство). Изучали различные соли аспирина – кальциевую, натриевую, литиевую, а также лизинацетилсалицилат, которые лучше растворимы в воде, чем сама ацетилсалициловая кислота.

Часть из перечисленных выше соединений была введена в медицинскую практику, но примечательно, что, хотя некоторые препараты имели перед аспирином преимущества (особенно при лечении ревматизма), ни один из них никогда не пользовался столь широкой популярностью.

Несмотря на то что аспирин начали применять как лекарственное средство еще в конце прошлого века, только к 1971 г. была предложена первая приемлемая гипотеза о механизме его действия. С помощью высокочувствительных химических и биологических методов анализа английский химик и фармаколог Дж.Вейн (получивший впоследствии совместно с С.Бергстремом и Б.Самуэльсоном Нобелевскую премию по физиологии и медицине) обнаружил, что простагландины (гормоноподобные соединения, выполняющие в организме различные регуляторные функции) двух разных групп являются причиной нескольких характерных признаков воспаления, включая покраснение (расширение просвета кровеносных сосудов) и жар (повышение температуры, лихорадочное состояние). Используя соединения с радиоактивными метками, Вейн показал, что аспирин и подобные ему вещества блокируют синтез простагландинов указанных групп (они являются ингибиторами фермента циклооксигеназы).

«Простагландиновая» гипотеза объяснила и некоторые побочные эффекты действия аспирина, наиболее неприятные из которых – раздражение желудка и возникновение язвы. Такое действие объясняется тем, что ацетилсалициловая кислота блокирует синтез и других простагландинов, необходимых для регуляции производства соляной кислоты в желудке и образования защитного слоя, который предотвращает самопереваривание (переваривание белка стенок желудка). Другой побочный эффект действия аспирина – ухудшение свертываемости крови – также вызван его ингибирующим влиянием на синтез некоторых других простагландинов. Однако это свойство с успехом используется в кардиологической практике, где аспирин применяется в качестве профилактического средства, предотвращающего образование тромбов. Таким образом, по выражению некоторых фармакологов, «старое лекарство приобрело второе дыхание».

В последнее время было показано, что аспирин обладает рядом эффектов, никак не связанных с синтезом простагландинов. По-видимому, он вмешивается в разные звенья патологической цепи воспаления. Таким образом, в действительности механизм его действия сложен и до конца не ясен. Свидетельством тому являются некоторые работы, авторы которых в разные годы получили первую премию за исследования ацетилсалициловой кислоты, учрежденную в 1995 г.
фирмой «Байер» в преддверии 100-летнего юбилея аспирина.

В 1995 г. премия была присуждена П.Бозза, которая доказала, что аспирин оказывает ингибирующее действие на процесс образования липидов в лейкоцитах человека. В 1996 г. премию получил Х.Энрике, показавший, что аспирин приводит к выработке человеческим организмом неизвестных химических соединений, одно из которых затрудняет разрастание некоторых опухолевых клеток. В 1997 г. были присуждены две первые премии: П.Лоллу за выращивание кристалла циклооксигеназы для рентгеноструктурных исследований (что способствует точному изучению механизма ингибирования процесса образования простагландинов) и Й.Чену за представление статистических данных по предотвращению сердечных приступов у лиц, принимающих аспирин.

Все эти работы свидетельствуют о том, что аспирин таит в себе еще немало потенциальных возможностей, представляющих огромный интерес для исследователей.

Празднование юбилея «лекарства века» проходило летом 1999 г. в головном офисе фирмы «Байер» в очень торжественной обстановке и сопровождалось обширной научной программой: заседания, лекции и дискуссии по поводу «новых возможностей старого препарата» увлекли всех присутствующих. Интересно, что само здание, в котором находятся научные подразделения фирмы, занимающиеся разработкой новых лекарственных соединений, было украшено таким образом, что напоминало гигантскую коробку от аспирина.

Фирме действительно есть чем гордиться: аспирин Байера спустя почти 100 лет продолжает оставаться в арсенале современной медицины. Правда, теперь это уже не порошок в стеклянных бутылочках, а микрокапсулированные лекарственные формы (колфарит, аспирин кардио) или таблетки, часто содержащие различные добавки, в том числе и вещества, улучшающие вкус. Выпускается также большое количество препаратов, в которых аспирин является одним из компонентов. Это, например, Алка-Зелтцер (Alka-Seltzer) фирмы «Байер» (рис. 2) – «шипучие» таблетки, – содержащий в качестве вспомогательных веществ лимонную кислоту и гидрокарбонат натрия (при их растворении в воде выделяется углекислый газ и образуется «шипучий» напиток); аспирин с витамином С УПСА (компании UPSA), содержащий ацетилсалициловую и аскорбиновую кислоты; а часто применяемый при головных болях препарат «цитрамон» представляет собой смесь ацетилсалициловой кислоты, фенацетина, кофеина, какао и лимонной кислоты.

Популярность аспирина привела к тому, что само слово «аспирин» употребляется как нарицательное. Хотя на самом деле это не совсем так, доказательством чему является окончившееся недавно судебное разбирательство между представительствами компаний «Байер» и UPSA в России, длившееся около пяти лет. Верховный суд России признал слово «аспирин» торговой маркой фирмы «Байер», а не понятием, вошедшим в общее употребление. Так что препарат, имевший название «аспирин с витамином С УПСА», будет продаваться как «упсарин», а фирма «Байер» в юбилейный для аспирина год стала единственным законным пользователем этого названия. Интересно, что препарат ацетилсалициловой кислоты имеет более 400 наименований-синонимов.

В заключение нужно сказать, что, несмотря на свой преклонный возраст, аспирин и сейчас продолжает входить в число первых 20 лекарственных препаратов, наиболее часто прописываемых во всем мире. Так что триумфальное шествие препарата «аспирин» по странам и континентам продолжается и в наши дни.

Л и т е р а т у р а

Машковский М.Д. Лекарства ХХ века. М.: Новая волна, 1998, 320 с.; Дайсон Г., Мей П. Химия синтетических лекарственных веществ. М.: Мир, 1964, 660 с.; Московские аптеки, 1998, № 2; Weissman G. Aspirin. Scientific American, 1991, v. 264, № 1; The practice of medicinal chemistry. Ed. by C. Wermuth. London: Acad. Press, 1995.

О.Н.Зефирова,
кандидат химических наук,
доцент химического
факультета МГУ
им. М.В.Ломоносова